Luego de haber tenido una intensa y larga reunión en el mítico y legendario local “Quita Penas” de Recoleta, a pasos del Cementerio General de Santiago, se acordó por todos los allí reunidos dar inicio el 19 de abril del año 1925, en una de las canchas cercanas de ese sector, a las prácticas formales del fútbol a cargo de quién sería su primer entrenador y capitán del equipo, el profesor primario David Arellano. Momento trascendental para el nuevo club que nacía.
El nombre, fue propuesto por Luis Contreras, haciendo honor al guerrero mapuche Colo Colo, quien enfrentó a los conquistadores españoles y muriendo en una batalla en el año 1560, de allí que también se le conozca como El Cacique o equipo Albo por el color de su uniforme.

La tragedia golpeó pronto a la joven agrupación, cuando durante un juego en España contra el Real Valladolid en 1927, su capitán y fundador sufrió un golpe en el abdomen que le provocó una mortal peritonitis.
En 1933 el Colo Colo se convirtió en uno de los pioneros del fútbol profesional de Chile y su primera corona, de las 34 obtenidas hasta ahora, la conquistó en 1937 de manera invicta, una marca repetida en 1941.
Tiene en su extenso récord en el país; 14 Copas Chile, cuatro Supercopas, un campeonato de campeones y es el único club chileno con una Copa Libertadores, conseguida en 1991.
Además, es el único cuadro que nunca ha descendido a una categoría inferior, si bien estuvo a punto de hacerlo en 2020 en una contienda marcada por la pandemia de Covid-19.
Pese a toda su historia dentro y fuera del país, El Cacique, no ha logrado evadir el problema de la violencia en los estadios de fútbol y erradicar sus barras bravas, entre ellas, la denominada Garra Blanca, una de sus agrupaciones más temidas por su alta agresividad dentro y fuera de los recintos deportivos.
El Maipo